메트포르민(Metformin)에 대해 자세히 알기

발견과 발전

1. 1918년: 구아니딘의 발견
   
   • 유럽의 전통 약초 Galega officinalis에서 구아니딘 발견, 혈당 강하 효과 확인
2. 1920년대 – 1930년대: 구아니딘 유도체의 당뇨병 치료 사용
   
   • 구아니딘 유도체(메트포르민 아님)의 당뇨병 치료 사용, 독성 문제로 중단
3. 1940년대: 재발견 및 인플루엔자 치료 연구
   
   • 항말라리아제 연구 중재발견, 혈당 강하 및 인플루엔자 치료에 효과
4. 1957년: 당뇨병 치료 사용 보고
   
   • 프랑스 의사 Jean Sterne에 의한 당뇨병 치료 사용 보고
5. 1970년대 후반: 유산산증 위험과 연관된 사용 중단
   
   • 다른 비구아나이드와의 연관성으로 명성 손상
6. 1995년: 미국 도입
   
   • 유럽에서의 신뢰 증가, 미국에서의 집중적인 조사 후 도입(FDA)
7. 1998년: 장기적 심혈관 효과 확인
   
   • 영국 전향적 당뇨병 연구(UKPDS)를 통한 심혈관 혜택 확인
   • 제2형 당뇨병 고혈당증 관리에 대한 효과 입증
8. 현재 ~
   
   • 전 세계에서 가장 많이 처방되는 혈당 강하제로서의 지위 확립, 노화 다이어트 등 추가 치료 적용 가능성 연구 진행 중

메트포르민(Metformin)의 작용 메커니즘

분자적 작용 메커니즘

1. 포도당을 더 많이 분해하여 혈당 수치 감소(복합체I)

   • 미토콘드리아 호흡 사슬의 첫 번째 복합체인 복합체 I을 억제하여 ATP 생성 감소
   • 복합체 I의 NADH 의존성 탈수소효소 (NADH dehydrogenase)에 결합하여 NADH의 산화 과정을 방해
   • ATP 생성이 감소하고, 세포는 포도당을 더 많이 분해하여 에너지를 생성
   • 공복 혈당, 식후 혈당, 당화혈색소 (HbA1c) 수치 감소
   • 젖산 혈증의 위험을 증가시킬 수 있음(젖산 혈증은 혈액 중 젖산 농도가 비정상적으로 높은 상태)

2. 인슐린 신호 전달과 에너지 대사(AMP)

   • AMP(AMPK의 알로스테릭 조절자) 활성화 단백질 키나제 (AMPK) 활성화
   • 인슐린은 세포에 포도당을 흡수하도록 신호를 보내고 인슐린이 세포에 결합하면 인슐린 수용체가 인슐린과 결합후 수용체는 인슐린 신호 전달 경로를 활성화
   • 인슐린 수용체의 활성을 증가
     
     • 인슐린에 의한 PI3K/Akt 경로의 활성화를 증가
     • 인슐린에 의한 GLUT4의 이동을 증가
   • 에너지 대사
     
     • 포도당 생성을 감소시킵니다.
     • 지방산 산화를 증가시킵니다.
     • 미토콘드리아 호흡을 증가시킵니다.

3. 간에서의 글루코스 생성 감소

   • 단백질 키나제 A (PKA) 활동 감소로 글루카곤 유발 고리형 아데노신 일 인산 상승 억제.
   • 글루카곤은 세포 내 고리형 아데노신 일 인산(cAMP)의 수준을 높여 PKA를 활성화
   • 글루카곤은 혈당 수준이 낮을 때 분비되는 호르몬으로, 간에서 글루코스의 생성과 방출을 증가
   • 단백질 키나제 A (PKA)는 세포 내 신호 전달 경로에서 특히 호르몬 신호 전달과 대사 조절
   • cAMP 수준의 상승을 억제함으로써 PKA의 활성을 감소하고 글루카곤의 작용을 차단

4. 간 포도당 생성 감소

   • 미토콘드리아 글리세롤-3-인산 탈수소효소 억제
   • 글리세롤의 산화를 통해 중간 대사물인 디하이드록시아세톤 포스페이트(DHAP)를 생성
   • 글리세롤이 포도당으로 전환되는 글루코네오제네시스 경로의 일부
   • GPD2의 활성을 억제함으로써 글리세롤의 산화와 따라서 글루코네오제네시스 과정을 감소

5. 장내 미생물 변화를 통한 대사 효과

   • 장내 미생물군은 소화, 면역 시스템, 대사 과정 등 인체 건강의 여러 측면에 중요한 영향
   • 이 미생물들은 영양소의 흡수, 에너지 대사 및 호르몬 균형 조절에 관여
   • 특정 유형의 미생물을 증가시키거나 감소시킴으로써 대사 과정에 영향
   • 장에서의 글루코스 흡수를 감소
   • 단백질 분해 산물의 생성을 조절
   • 체중 감소 효과, 심혈관 질환 위험 감소 등 추가적인 건강 혜택에 기여

식욕 억제 및 포도당 생성 감소

1. 식욕 억제
   
   • 중추신경계, 특히 뇌의 식욕 중추에 영향을 미치는 것으로 추정
   • 식욕을 조절하는 호르몬의 균형을 바꾸거나, 식욕을 억제하는 신경 전달 물질의 활동을 증가
2. 간 포도당 생성 감소
   
   • 간에서 글루코네오제네시스(신생 글루코스 생성) 과정을 감소
   • 간에서의 포도당 생성을 줄이고, 결과적으로 혈당 수준을 낮추는 데 기여
   • 공복 시 혈당 수준과 식후 혈당 상승을 관리하는 데 도움이 됨

호르몬 및 인슐린 민감성 영향

1. 호르몬 억제
   
   • 호르몬의 뇌하수체 기저 분비를 억제
   • 성장호르몬, 부신피질자극호르몬, 난포자극호르몬 등의 수준을 감소
   • 대사 과정과 체중 관리에 영향을 미침(예, 성장호르몬의 감소는 지방 대사와 근육 발달에 영향)
2. 인슐린 민감성 증가
   
   • 인슐린 수용체의 활동을 증가시키고, 인슐린 신호 전달을 개선
   • 인슐린 민감성을 향상시키고, 세포가 인슐린을 더 효과적으로 사용하게 만듬
   • 인슐린 민감성의 증가는 근육과 지방 조직에서 포도당의 흡수를 촉진
   • 혈중 글루코스 수준을 감소시키고, 전반적인 혈당 조절을 개선
   • 지방산의 산화를 억제하여 지방 축적을 감소

AMPK 활성화의 역할

1. AMPK의 중요성
   
   • 세포 내의 에너지 상태를 감지하고 조절
   • 에너지가 부족할 때 활성화되어 에너지 생성 과정을 촉진하고 에너지 소모 과정을 억제
   • 포도당 흡수, 글리코겐 합성, 지방산 산화 및 합성과 같은 여러 대사 경로를 조절
2. AMPK 활성화
   
   • 메트포르민(Metformin)은 AMPK를 직접적 또는 간접적으로 활성화
   • 포스포에놀피루베이트 카르복시키나제 및 포도당 6-포스파타제와 같은 효소의 발현이 억제
   • 이 효소들은 글루코네오제네시스 과정에서 중요한 역할
   • 이들의 억제는 간에서의 포도당 생산을 줄이고 전반적인 혈당 수준을 낮추는 데 도움

약동학적 특성

1. 경구 생체 이용률(50% ~ 60%)
   
   • 흡수
     
     • 경구로 투여될 때 소장에서 흡수
     • 공복 상태에서 흡수
     • 일반적으로 식사와 함께 복용하면 흡수가 감소
   • 배포
     
     • 흡수된 메트포르민(Metformin)은 체내에 빠르게 분포
     • 혈장 단백질에 대한 결합이 매우 낮아, 빠르게 조직으로 이동
2. 혈장 단백질 결합 및 분포
   
   • 혈장 단백질 결합:
     
     • 혈장 단백질 결합률은 매우 낮음
     • 약물이 혈장 단백질에 의해 결합되지 않고 자유롭게 혈액 속을 순환
   • 분포:
     
     • 낮은 친유성과 세포막 투과성
     • 수용성이 높고 세포 내부로 쉽게 이동하지 않음
     • 약물이 주로 세포 외부에서 작용함을 시사
3. 대사 및 배설
   
   • 대사
     
     • 인체에서 거의 대사되지 않음
     • 약물이 체내에서 화학적으로 변하지 않고 원래 형태로 유지된다는 것을 의미
   • 배설
     
     • 주로 신장을 통해 배설
     • 세뇨관 분비를 통해 소변으로 직접 배설
     • 이 과정은 신장 기능에 의존
     • 신장 기능 저하 환자에서는 메트포르민(Metformin)의 사용에 주의가 필요

화학적 특성

1. 화학 구조
   
   • 메트포르민(Metformin) 염산염
     
     • 일반적으로 염산염 형태로 사용
     • 메트포르민(Metformin)의 물에 대한 용해도를 증가
     • 약물의 흡수 및 안정성을 개선합니다.
   • 물리화학적 특성
     
     • 메트포르민(Metformin) 염산염은 물에 잘 녹고
     • 약간의 에탄올에도 녹지만
     • 아세톤, 에테르 또는 클로로포름과 같은 비극성 용매에는 거의 녹지 않음
2. 합성 과정
   
   • 합성 방법
     
     • 대표적인 합성 방법은 디메틸아민과 2-시아노구아니딘을 반응시켜 메트포르민(Metformin) 염산염을 생성하는 것
   • 합성 절차:
     
     • 디메틸아민과 2-시아노구아니딘을 톨루엔과 같은 유기 용매에 용해시킨 후
     • 염산을 첨가하여 반응
     • 반응물을 냉각하면 메트포르민(Metformin) 염산염이 침전
     • 이 방법은 높은 수율과 비교적 간단한 절차로 인해 상업적으로 널리 사용

메트포르민(Metformin)과 당뇨병

당뇨병의 이해

1. 당뇨병은 혈당이 비정상적으로 높은 상태가 지속되는 질환 : 공복혈당≥ 126mg/dL
2. 제1형 당뇨병
   
   • 유전적인 원인에 의해 우리 몸에서 인슐린을 분비하는 췌장의 베타세포가 파괴되어 발병
   • 소아 당뇨병 또는 인슐린 의존성 당뇨병으로도 불림
   • 주로 소아나 청소년기에 발병되나 모든 연령층에서 발생될 수 음
   • 인슐린을 분비하지 못하므로 매일 인슐린을 주사로 투여
3. 제2형 당뇨병
   
   • 인슐린이 분비되기는 하지만 그 양이 충분하지 않거나 분비되는 인슐린에 내성(인슐린 정항성)이 생겨서 정상적인 기능을 할 수 없는 경우에 발생
   • 성인 당뇨병 또는 인슐린 비의존성 당뇨병으로도 불리며 주로 40세 이후에 발생
   • 우리나라 당뇨병 환자의 대부분이 제2형 당뇨병에 해당
   • 혈당을 지속적으로 조절하지 않을 경우 인슐린 분비가 감소
   • 초기에 식사 및 운동요법을 통해 체중을 관리하고 근육을 키우면 호전될 수 있음

당뇨병에서의 약리 작용 및 효능(효과)

1. 약리 작용(혈당 감소)
   
   • 간에서 포도당이 생성되는 것을 막고
   • 장에서 포도당 흡수를 감소
   • 체내에서 인슐린에 대한 민감성을 개선
   • 말초조직으로 포도당이 흡수, 사용
2. 효능(효과)
   
   • 제2형 당뇨병 환자, 특히 과체중인 당뇨병 환자에서 혈당을 감소시키기 위해 사용
   • 단일제 및 다른 계열의 당뇨약과의 복합제가 있음

당뇨병에서의 주의사항 및 부작용

메트포르민(Metformin)의 노화 방지 및 다이어트 효과

노화 과정에 대한 이해

노화의 9가지 주요 특징

2013년에(López-Otín et al. 2013 )으로 노화의 원인을 9가지로 구분하였으며, 2013년 1월 Hallmarks of aging: An expanding universe이란 논문으로 만성 염증 및 세균 불균형을 추가하였습니다.

1. 게놈 불안정성(Genomic Instability)
2. 텔로미어 감소(Telomere Attrition)
3. 후생유전학적 변화(Epigenetic Alterations)
4. 단백질 분해능력 손실(Loss of Proteostasis)
5. 불규칙적 영양소 인식(Deregulated Nutrient Sensing)
6. 미트콘드리아 기능장애(Mitochondrial Dysfunction)
7. 세포노화(Cellular Senescence)
8. 줄기세포 고갈(Stem Cell Exhaustion)
9. 신호전달 오류(Altered Intercellular Communication)
10. 염증(Chronic inflammation)
11. 장내 세균 불균형(dysbiosis)

생물학적 노화에 대한 메트포르민(Metformin)의 역활

에너지 센서인 여러 효소 및 경로 조절

1. AMPK
   
   • 에너지 상태를 감지하고 조절하는 효소
   • AMPK를 활성화하여 포도당 대사를 개선하고 인슐린 민감성을 증가시킴
2. SIRT1
   
   • 노화와 관련된 다양한 과정을 조절하는 역할을 하는 효소
   • SIRT1을 활성화하여 세포 노화 지연 및 건강을 증진
3. IIS
   
   • 인슐린과 IGF-1 신호 전달을 조절 경로
   • IIS를 하향 조절하여 암세포의 성장을 억제 및 노화 관련 질병의 위험 감소
4. mTORC1
   
   • 세포 성장과 분화를 조절 경로
   • mTORC1을 하향 조절하여 암세포의 성장을 억제

염증 억제

1. 염증성 사이토카인 억제 및 NF-κB 경로 조절
   
   • 대사 매개변수 개선과 면역조절
   • 염증성 사이토카인 수준 감소
   • 노인 당뇨병 환자에서 관련된 사망 위험을 낮추었음
   • TNF-α 의존적 NF-κB 신호 전달과 IL-6 및 IL-1β의 발현을 억제
2. 노화 관련 분비 표현형(SASP)의 조절
   
   • IKK/NF-κB 활성화 억제는 노화 관련 분비 표현형(SASP)과 연관된 전염증성 사이토카인 마커의 억제에 기여
3. STAT3의 AMPK 의존적 억제
   
   • 단핵구에서 대식세포로의 분화 방지
4. 체중 감소 및 인슐린 대사 개선을 통한 간접적 염증 억제
   
   • 체중 및 인슐린 민감성 개선으로 전신적인 염증 수준을 감소시키는 간접적인 영향을 미침

장내 미생물과의 상호작용

1. 장내 미생물과 염증 반응의 중재

   • 미생물총의 변화와 염증
     
     • 연령 관련 미생물 불균형은 염증, 장 투과성 증가 및 염증성 사이토카인 방출 촉진
   • 건강한 장내 미생물은 최적의 면역 기능 역활
   • 메트포르민(Metformin)은 장내 미생물총 구성을 단쇄 지방산 생산 미생물로 전환시켜 대사 기능 장애를 개선

2. 장내 미생물총량 조절

   • 장내 미생물총을 조절하여 전염증성 사이토카인의 양을 감소시키고, 염증 반응을 완화
   • DNA 손상 및 복구 메커니즘에 영향

게놈 보호

1. DNA 손상 반응 및 게놈 보호

   • 산화 스트레스를 감소시킴으로써 DNA 손상을 줄임
   • ATM 단백질 키나제 활성화를 방지하여 ROS와 관련된 DNA 손상 감소
   • 미토콘드리아 ROS를 제거하며, 이는 미토콘드리아 복합체 I 억제보다 낮은 수준에서도 효과적

2. 유전독성 보호 및 DNA 복구

   • 인간 림프구, 동물 모델에서 DNA 손상 마커인 소핵 및 염색체 이상을 감소

   • DNA 염기 절제 복구 시스템을 활성화하여 항산화 반응을 유도

3. 게놈 안정성 및 노화 조절

   • 핵 및 미토콘드리아 DNA 손상 및 복구 메커니즘에 영향을 미침으로써 노화 조절에 기여

   • 노화 및 암과 관련된 게놈 불안정성을 완화

4. 단백질 항상성 및 노화 관련 병리

   • 노화와 신경퇴행성 질환은 단백질 항상성 네트워크의 손상과 관련

   • 노화에 따른 단백질 합성 및 접힘, 자가포식 매개 단백질 분해의 악화는 단백질 불균형을 유발

   • 인슐린/IGF-1 신호 전달 및 미토콘드리아 기능 등을 통한 단백질 분해 강화는 수명 연장과 관련

자가포식 강화

1. 자가포식 증가 및 mTOR 신호 전달 억제

   • mTOR 신호 전달을 억제하여 자가포식을 증가

   • AMPK 활성화를 통해 자가포식 및 미토파지를 촉진

2. 신경퇴행성 및 심장 질환 모델에서의 효과

   • 파킨슨 병 마우스 모델에서 α-시누클레인 축적을 감소시키고 행동 장애를 역전

   • 심근세포에서 고혈당 유발 세포사멸을 감소시키는 효과

3. 단백질의 잘못된 접힘 구제

   • 로돕신의 잘못된 접힘과 밀매를 구제

   • 단백질의 잘못된 접힘과 연령 관련 불균형을 완화하는 데 기여

줄기세포 고갈 조절

1. 미토콘드리아 복합체 I 억제와 PGC-1α 활성화

   • 미토콘드리아 복합체 I을 억제하여 산화 스트레스를 낮춤
   • 간 및 골격근에서 PGC-1α의 발현 및 활성을 증가시켜 미토콘드리아 생물 발생을 촉진

2. 항염증 및 심장 보호 역할

   • 대식세포에서 pro-IL1β 생산을 억제하고 IL-6 방출을 감소

   • 미토콘드리아 복합체의 활성을 용량 의존적으로 억제하여 심장 보호 효과

3. 줄기세포 고갈과 노화

   • 줄기세포의 수 감소와 과도한 증식은 노화 표현형을 유발

   • 노화는 다양한 유형의 줄기세포에서 기능적 감소

4. 메트포르민(Metformin)의 잠재적 영향

   • 미토콘드리아 복합체 I 억제와 PGC-1α 활성화를 통해 미토콘드리아 기능을 개선

후생적 변화 조절(줄기세포 노화 지연)

1. 줄기세포 재생능력 및 노화 지연

   • 줄기세포 고갈을 유발하는 여러 경로를 표적으로 삼아 줄기세포 노화 지연

   • 신경 줄기 세포의 확장 및 인지 회복을 촉진하고, 위성 세포의 활성화 및 정지 상태 유지에 영향

2. 후생적 변화의 조절

   • 노화 과정에서 일어나는 히스톤 및 DNA 메틸화의 변화는 노화의 대사 및 염증 표현형에 기여

   • 전반적인 저메틸화 및 프로모터 특이적 과메틸화로 이어지며, 노화 관련 전사 변화의 결정 요인

3. 메트포르민(Metformin)의 역할

   • 미토콘드리아 복합체 I 억제와 PGC-1α 활성화를 통해 미토콘드리아 기능을 개선하고 노화를 지연

   • 히스톤 및 DNA 메틸화 변화를 조절하여 노화 관련 전사 변화에 영향

텔로미어 마모 완화

1. 후생유전적 및 전사적 조절

   • AMPK 의존적 및 독립적 메커니즘을 통해 히스톤 변형 및 DNA 메틸화에 영향

   • DICER1 및 다양한 miRNA를 상향 조절하여 세포 노화를 감소

2. 텔로미어 마모 완화 원리

   • 텔로미어 마모를 완화하고, 이로 인한 세포 노화, 염증 및 미토콘드리아 기능 장애를 방지

   • 텔로미어 단축은 생물학적 노화 및 연령 관련 질병과 밀접한 관계

세포 노화 억제

1. 텔로미어 보호

• • AMPK를 통해 텔로미어 반복 함유 RNA(TERRA)를 활성화로 텔로미어 단축 감소

2. 세포 노화 억제

• • 종양 억제와 SASP를 통해 종약억제
  • 노화 세포의 SASP(Senescence-Associated Secretory Phenotype)는 종양 성장을 유발할 수 있음

3. 텔로미어 보호에서의  역할

• • 노화 세포에서 세포사멸을 유도하는 세놀리틱스 약물과 유사한 효과

노화 세포 감소

1. 세놀리틱 특성

• • 섬유아세포 및 줄기 세포의 노화를 지연
  •  SASP를 통한 염증 반응을 완화

2. NF-κB 및 Nrf2 매개 작용

• • NF-κB 경로를 억제하여 항염증 효과
  • Nrf2를 통해 글루타티온 퍼옥시다제를 활성화하여 산화 스트레스를 감소

3. 자가포식 및 속질 세포의 노화 감소

• • 자가포식을 촉진하여 노화 세포의 생존력을 높임
  • 추간판 속질 세포의 노화를 감소

4. 암과 노화 연구

• • 암세포의 노화 촉진: 일부 연구에서 메트포르민(Metformin)은 암세포의 노화를 촉진하는 것으로 나타났습니다.
  • 세포 노화 및 SASP에 대한 영향: 메트포르민(Metformin)의 세포 노화 및 SASP에 대한 영향은 상황에 따라 다를 수 있습니다.

부작용 및 주의사항

주의사항

1. 복용금지
   
   • 신기능이 감소된 신장애 환자 및 탈수, 심각한 감염, 쇼크, 급성심근경색, 패혈증과 같은 신기능에 영향을 줄 수 있는 경우
   • 급성 및 불안정형 심부전 환자에서 유산산증이 발생될 수 있음
   • 제1형 당뇨병, 대사성산증 환자 및 케톤산증의 병력
   • 영양상태가 나쁘거나 기아, 쇠약상태인 경우와 뇌하수체기능부전 또는 부신기능부전 환자
   • 간 장애 환자, 폐경색, 중증의 폐기능 장애 환자
   • 저산소혈증이 유발될 수 있는 상태
   • 과도한 알코올 섭취, 탈수증 환자
2. 소아, 청소년
   
   • 소아, 청소년의 성장 및 성적 성숙에 메트포르민(Metformin)이 영향을 주지 않는 것으로 밝혀졌음
   • 장기간의 영향에 대한 결과가 없으므로, 특히 사춘기 이전의 소아에게 투여할 경우 주의 깊게 관찰
   • 10~12세의 소아를 대상으로 한 임상 연구가 제한적
3. 고령자
   
   • 고령자에서 신기능이 감소되므로 환자의 신기능에 따라 용량을 감소
   • 정기적으로 신기능을 검사
   • 일반적으로 고령자에게 최대용량으로 투여하지 않음
4. 임부∙수유부
   
   • 임신 예정이거나 임신 중인 당뇨병 환자는 투여 금지
   • 메트포르민(Metformin)이 모유로 분비되므로 복용 중 수유는 권장되지 않음

부작용

1. 흔한 부작용(사용자의 10% 이상에서 보고)
   
   • 식욕부진, 설사, 메스꺼움, 구토, 위창자 내 가스참, 감염 등
2. 일반적 부작용(사용자의 1~10%에서 보고)
   
   • 심혈관: 가슴불편감, 홍조, 심계항진 등
   • 중추신경: 두통, 오한, 어지러움, 미각장애 등
   • 피부: 땀남, 손톱병, 입마름 등
   • 내분비·대사: 비타민 B12 감소, 저혈당 등
   • 위장관: 소화불량, 복부불편감, 복통, 복부팽만, 비정상 대변, 변비, 가슴쓰림 등
   • 신경근 및 골격계: 쇠약, 근육통 등
   • 호흡기계: 비염, 호흡곤란, 독감 유사 증상, 상부 호흡기 감염 등
   • 기타: 우발적인 손상 등
3. 드문 부작용(사용자의 1% 미만에서 보고)
   
   • 유산산증, 담즙정체, 간세포 손상 등

결론

메트포르민(Metformin)은 제2형 당뇨병 치료재로 오랜기간 사용되어 왔으며 신이 우리에게 준 선물처럼 다낭성 난소 증후군(PCOS), 위암(GC)의 질병에도 효과가 입증되고 있습니다. 또한 다이어트에는 유의미한 변화가 밝혀 졌으며 알츠하이머병에 대한 연구도 새로이 진행되고 있으며, 위 10가지의 효과로 인해 수명연장(aging)에 기여 할 수 있다는 것은 분명합니다.

다만 위장질환(설사, 경련, 구토 등)의 부작용이 존재하며 이는 전문가와 상담하여 복용하는 것이 바람직합니다.  우리나라에서는 일반 의약품으로 이용할 수 없어 개인적인 노화 방지 치료제로서 대중적인 약품으로 복용은 어려움이 있습니다. 그러나 여러 가지 연구가 진행되고 있으며 노화 전문 치료제로서 대중에게 상품으로 나올 확률은 높다 할 것입니다.